研究背景
低级别胶质瘤（LGG）占小儿中枢神经体系肿瘤的大多数，包罗世界卫生组织(WHO)的I级和II级胶质瘤。
据报道，诊断为LGG的儿科患者长期无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）高达90%。
近全切除是首选的治疗方法。对于位于小脑或大脑半球以外部位的肿瘤，手术通常无法做到全切，而仅限于次全切除或活检。
儿童进行辅助放疗的机遇存在争议，其在很大程度上取决于年事。尽管放疗有利于肿瘤的局部控制，但年轻患儿放疗后引起的远期并发症越来越引起人们关注。因此，放疗已经不再是首选的一线辅助治疗方式，尤其是6岁以下的儿童。
尽管人们认为放疗后发生内分泌、神经认知、神经体系和血管后遗症的风险增加，但很少有发表的报告体系地记录治疗竣事后10年幸存者的效果。
本研究形貌了在同一机构接受治疗的一大组儿科LGG患者放疗后的长期疾病控制和远期影响。
研究方法
本研究是一项单中心回顾性研究，分析了1970年至2004年间接受光子放射治疗的LGG患儿的临床资料。
研究共纳入分析29例患者。男性14例（48%），女性15例（52%）。诊断时的中位年事为9.8岁。4例患者诊断年事在0 ~ 4岁之间，10例患者诊断年事在5 ~ 9岁之间，15例患者诊断年事在10 ~ 20岁之间。1例为1型神经纤维瘤病。肿瘤部位包罗视交织/下丘脑（n = 13）、小脑（n = 9）、大脑半球（n = 4）、丘脑（n = 2）和松果体区（n = 1）。
26例患者在放疗前经组织学证实为LGG（25例为次全切或活检，1例为大体全切）。3例患者肿瘤没有进行活检，但由于位置和影像学特性被诊断为LGG，其中2例最终在复发时进行了活检，组织学证实为LGG。
组织病理学分级包罗14例（48%）WHO I级和14例（48%）WHO II级，1例无组织学诊断。患者基线特性见表1。
表1. 29例入组低级别胶质瘤患者的基线特性
中位放疗剂量54 Gy，剂量范围为40 ~ 55 Gy, 15例患者放疗剂量≥54 Gy, 4例为50.4 ~ 54 Gy, 10例为40 ~ 50.4 Gy。中位放疗一连时间为43天。从诊断到开始放疗的中位时间隔断为46天。
患者接受访谈的内容包罗：（1）形貌现在健康状态，包罗诊断、服用药物、是否进行了基本的治疗随访。（2）是否必要激素替代治疗。（3）视力环境，包罗白内障、青光眼和失明等，以及必要助听器的听觉并发症。（4）通过评估患者对特殊教育课程的需求和现在的职业来评估患者的认知功能。（5）记忆力、运动和感觉缺陷。（6）必要分流的脑积水、癫痫发作、第二肿瘤、肿瘤复发或脑血管意外。
2例患者在放疗竣事后2年内失访，4例在放疗竣事后5年内殒命，因此，这6例患者未纳入远期效应分析。
研究效果
（一）放疗疗效
全部患者的中位随访时间为17.8年（范围1.6~36.8年），全部存活患者的中位随访时间为19.9年（范围1.6~36.8年）。
每一个复发的患者都是局部进展，肿瘤局部控制率与PFS率相当。5年、10年和20年的局部控制率/PFS率分别为82%、74%和63%（图示）。
10例在放疗后发生局部复发的中位时间隔断为5.3年（范围0.5~10.3年），无边沿或远处复发。
5年、10年和20年的OS率分别为89%、85%和58%（图1）。
图1. 总生存和局部控制率的Kaplan-Meier曲线
单因素分析显示，肿瘤级别、放疗年份、放疗一连时间、放疗剂量、肿瘤部位等均与肿瘤局部控制率和OS无关。只有治疗时年事与疗效和预后相干。
WHO I级和WHO II级肿瘤患者在肿瘤控制方面无差异。WHO I级和II级肿瘤的20年局部控制率分别为54%和68% (P = 0.47)，WHO I级和II级肿瘤的20年PFS/OS率分别为48%和66% (P = 0.56)。
1970年~1990年治疗的患者与1991年~2004年治疗的患者在疾病控制方面没有统计学差异（20年局部控制率分别为53%和89%，P = 0.15）。在20年内，PFS率与OS率相等，1970年~1990年的20年PFS/OS率为53%，1991年~2004年的PFS/OS率为88% (P = 0.35)。
治疗一连时间 (≤45d vs. >45d) 对局部控制率或生存率也无显著影响。治疗≤45d和>45d的患者20年局部控制率分别为66%和51% (P = 0.55)，20年PFS/OS率分别为60%和50% (P = 0.31)。
放疗剂量≥54 Gy (n = 15)和<54 Gy (n = 14)在肿瘤控制率和总生存方面也无差异。接受≥54 Gy治疗的患者5年、10年和20年局部控制率分别为93%、78%和78%，而接受<54 Gy治疗的患者为71%、71%和48% (P = 0.141)。放疗剂量≥54Gy的5年、10年和20年的OS率分别为92%、92%和73%，剂量<54 Gy分别为86%、79%和41% (P = 0.132)。
差别部位肿瘤的局部控制率和OS无统计学差异。小脑部位的的5年、10年和20年局部控制率分别为89%、78%和78%，而视路胶质瘤分别为77%、69%和52%，其他部位（丘脑、大脑半球和松果体区）分别为86%、86%和64% (P = 0.52)。5年、10年和20年OS率：小脑部位为89%、89%和89%，视路为92%、85%和30%，其他部位为86%、80%和53% (P = 0.073)。
患者根据治疗时年事分组：0 ~ 4岁(n = 4)， 5 ~ 9岁(n = 10)， 10 ~ 20岁(n = 15)。4岁以下患儿的局部控制率(P = 0.0067)和OS (P = 0.0021) 显著劣于其他年事组。5年、10年和20年的局部控制率分别为：0~4岁 50%、50%和0%，5~9岁 80%、69%和57%，10~20岁 93%、86%和86% (P = 0.0067)（如图2）。5年、10年和20年OS率为：0~4岁 75%、50%和0%，而5~9岁 90%、90%和63%，10~20岁 92%、92%和73% (P = 0.0021)。值得留意的是，最年轻的患者也是接受最低放射剂量的患者（范围为40~50Gy）。但考虑到研究的规模，无法进行多变量分析来确定更重要的猜测因素（年事vs. RT剂量）。
图2. 差别年事组的肿瘤局部控制率的Kaplan-Meier曲线
（二）毒性
在23例可进行远期毒性分析的幸存者中，15例患者（65%）在治疗竣事后出现3级+毒性（表2）。最常见的3级毒性是严峻的认知停滞（30%），限制了独立生活。
表2. 23例长期生存患者的远期毒性
1例小脑星形细胞瘤患者在放疗后8年出现单侧听力丧失，必要佩戴助听器。
许多患者在治疗后必要内分泌补充，但这些患者中大多数肿瘤位于垂体和下丘脑，在神经外科干预后立刻必要激素替代治疗。3例（13%）患者术后即出现全垂体功能减退，必要补充甲状腺激素、促肾上腺皮质激素、生长激素和促性腺激素开释激素。另外3例患者（13%）最初不必要药物治疗，但在结疗后数年出现内分泌并发症。
4例（17%）患者因肿瘤和/或手术而出现运动功能停滞。其中，2例在放疗过程中症状有所改善，2例无变革。
2例患者出现脑积水相干并发症，必要行脑室-腹腔分流术。
1例患者有症状性放射性坏死，必要手术治疗。
尽管有13例患者肿瘤位于视路或下丘脑，但没有患者在放疗后出现视力降落。
3例患者（13%）（均无神经纤维瘤病）出现了放射性血管病变，包罗脑出血、脑梗死。
4例患者共发生5例次继发第二肿瘤（22%）。其中3例在治疗后10年、21年、33年死于继发性恶性肿瘤，2个良性脑膜瘤在放疗后21年和34年诊断，并通过手术切除治愈。第1例患者（小脑星形细胞瘤NOS，WHOII级）在竣事放疗（50 Gy）后24年出现岩斜脑膜瘤，该患者接受了50.4 Gy的再放疗，3年后被诊断为小脑胶质肉瘤，并在次全切和替莫唑胺治疗1年后殒命，殒命时间间隔原LGG放疗后33年，脑膜瘤放疗后4年。第2例患者（右顶叶星形细胞瘤NOS，WHOII级）在接受55 Gy放疗后21年，发生了组织学未知的致命第二种实性恶性肿瘤。第3例患者（视路胶质瘤）在7岁时接受了50 Gy放疗，10年后，在视神经通路中发生了多形性胶质母细胞瘤，1年后殒命。第4例患者（小脑星形细胞瘤，WHOII级）在55 Gy放疗后34年出现脑膜瘤。
总的来说，3例死于继发恶性肿瘤，4例死于放疗并发症。由于后期治疗的患者数量较少（自1991年以来，n = 9），因此不能比力差别治疗年代的远期毒性发生率。
讨 论
随着LGG患儿存活率的提高，人们开始关注治疗后的远期影响。本研究通过回顾性分析大部门仅接受放射治疗的LGG儿童患者，形貌了5年之后的远期影响。发现约莫2/3接受放疗的长期幸存者表现出严峻的内分泌、神经认知、神经或血管后遗症。
29名幸存者中有5例继发肿瘤尤其值得留意。全部严峻毒性都发生在治疗后10年，这说明了一连长期监测的重要性，以及必要更多以几十年而不是几年来形貌幸存者结局的报告。
圣裘德研究小组（回顾分析了361名儿童）发现的最显著的远期不良反应包罗：15年的累积发病率：肥胖53%；甲状腺激素缺乏33%；失明的18%；听力丧失22%；生长激素缺乏29%；促肾上腺皮质激素缺乏26%。在多变量模子中，放疗是甲状腺功能停滞、听力丧失、生长激素缺乏和促肾上腺皮质激素缺乏的显著独立猜测因子。与本研究效果划一，圣裘德的研究表明，放疗和化疗的远期效应不止5年。因此，评估治疗后5年的远期影响的研究很大概低估了对长期生活质量的真正影响。事实上，高达1/3的不良反应大概发生在5年之后。
结 论
固然半数以上被诊断为LGG的儿童在接受放射治疗后存活时间超过20年，但多达2/3的儿童大概会履历严峻的治疗远期影响。
参考文献：
Williams NL, et al. Late Effects After Radiotherapy for Childhood Low-grade Glioma. Am J Clin Oncol. 2018;41(3):307-312
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撰稿：祁少培，盖菁菁
审校：张俊平
排版：郜志孟 |
