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标题: 刚出生时的几滴血，能改变遗传病孩子的了局吗？ [打印本页]

作者: 乐可糖无 时间: 2022-8-17 00:19
标题: 刚出生时的几滴血，能改变遗传病孩子的了局吗？

一根锋利的三角金属针刺向婴儿皱巴巴的后脚跟，护士挤出第一滴血，轻轻擦掉，然后将第二滴血抹在一种特殊的卡片上。
在美国，险些每个婴儿在出生后 1～6 天都会履历这个过程。卡片被送往各州的实行室，举行数十种代谢物的分析，以筛查一系列遗传性疾病。
新生儿筛查至今已有 60 年的汗青，不止一个国家的公共卫生官员评价其为「最故意义」「最乐成」的公共卫生政策之一。
美国是最早实行该政策的国家，也是筛查疾病数最多的国家之一。每年约有 400 万名婴儿担当筛查，此中 1.25 万被诊断为 29 种「焦点疾病」之一，许多孩子因早期干预而受益。
然而，这些并不能充实概括家长和医护面临阳性效果的复杂生理和举措。
社会医学学者斯蒂芬和玛拉在加利福尼亚州的一个新生儿筛查随访中央举行了 3 年的田野观察，追踪了 75 个初筛阳性家庭的就诊履历，并深入访谈了政策推动者和临床医护。
在《救济婴儿？新生儿基因筛查之谜》一书中，他们展示了技能的不确定性怎样重塑医患互动，影响人们对「正常」的明确和对将来的期待。随后提出了一个题目：这项宣称「救济婴儿」的政策，毕竟能在多洪流平上改变孩子们的了局？

两个版本的故事
在一众记者前，蕾妮·拜奥掏出一张 20 美元的账单，展示了新生儿遗传代谢病筛查所需的费用。
她是一位小著名气的美国演员，和丈夫、导演兼演员斯克特·拜奥是这场发布会的调集者。他们的女儿贝利·拜奥曾在新生儿筛查中收到疑似戊二酸血症 Ⅰ 型（GA1）阳性的效果，GA1是一种有数的遗传代谢病，严肃时大概导致脑损伤以致殒命。
危急清除后，这对明星夫妇创建了一个以女儿名字定名的基金会，以加强公众对新生儿筛查的认知，并资助有机酸血症患儿。
2008 年，斯蒂芬和玛拉的研究步入第二个年初，拜奥夫妇进入了他们的视野。在基金会启动的发布会上，拜奥夫妇下令立法者实行更大范围的新生儿筛查。不久，他们又举行了慈善拍卖，第一位受益者是个 5 岁的 GA1 患儿，她地点的州其时并未将 GA1 纳入筛查。

拜奥夫妇带女儿到场宣传新生儿筛查的运动。图源：网络
和公众一样，借助媒体，两位作者很快熟知了这个布满积极能量的故事。
次年，他们访问了拜奥一家，20 个月大的贝利抓着一只海绵宝宝玩偶接待了他们。通过访谈，他们得知了故事的「配景」版本：
在贝利出生后的第 5 天，拜奥夫妇得知她的新生儿筛查效果有些非常，电话那头的护士没有透露太多，而是敦促他们带孩子去复检。
在期待最闭幕果的 10 周里，这个新的小家庭濒临瓦解。
斯克特不敢和孩子产生联结，他完全不想抱孩子：「由于我以为她立刻就要死了，我不想打开心扉，然后余生都在受苦。」
蕾妮则举行了艰巨的生理建立，准备放下统统照顾孩子。遗传咨询医生说，如果贝利在 6 年内不遭遇代谢危急，大概尚有几分机遇。蕾妮因此决定在婴儿房度过 6 年：「我准备好了让每个人都戴上口罩再进来……我是不会脱离的。」
为了防备「症状」，他们给女儿服用膳食增补剂。每一次去买药，蕾妮都以为「像是确认一遍我的孩子真的生了病」。
重压之下，她只对峙了 6 周的母乳喂养就放弃了。其时贝利体重较轻，儿科医生发起增补一种卵白质，这将拜奥夫妇推入两难的田地——如果贝利真的患有 GA1，这种卵白质会恶化病情。
蕾妮说：「我以为自己是一个失败的母亲。」
她和斯克特的婚姻也岌岌可危。婚前两年，他们从未有过任何情势的摩擦，但在期待效果的日子里，她以致以为如果孩子真的抱病，自己大概要成为一个单亲妈妈了。
如果他们没有明星身份，以上种种很大概被简化为假阳性数据库中的一条数据，它就是关于那段惨淡履历的唯一官方纪录了。

苯丙酮尿症筛查：「荣幸」的乐成？
拜奥夫妇开启与新生儿筛查有关的公益古迹时，这项政策已经在美国实行了 46 年。
最早被筛查的疾病是苯丙酮尿症（PKU），这是一种发病率约为万分之一的氨基酸代谢病，通常在患儿 3～6 个月大时出现神经非常、毛发浅淡、汗尿鼠臭等症状，告急的治疗本事是接纳低苯丙氨酸的饮食，若不及时治疗，会严肃陵犯智力和运动本领。
人们广泛以为其缘起于微生物学家罗伯特·格思里的研究，他有一个刚出生就智力发育迟滞的儿子，尚有一个被诊断出 PKU 的侄女。他原来的研究方向是癌症，厥后转向 PKU 筛查，并生动在天下智障儿童协会的地方分会。
上世纪 60 年代，他和助手发明确一种抑菌试验，用新生儿的足跟血举行 PKU 的症状前诊断。这为大规模筛查提供了大概——此前，唯一的方法是检测尿布中奇怪尿液的苯丙酮酸水平，仅在婴儿出生后 6～8 周可靠，而当时脑损伤大概已经发生了，因此不适当全民性的筛查。
其时恰逢肯尼迪总统鼎力大举支持镌汰智力发育迟滞，允许使用联邦资金资助干系研究。1962 年，儿童局就资助了一个试点项目，使用格思里试验为 29 个州的 40 万名婴儿举行 PKU 筛查。
医学界的反对声四起：且岂论这个新发明的试验精确性怎样，其时对于 PKU 的原理不甚相识，低苯丙氨酸饮食疗法的有效性也照旧未知数（直到筛查启动 5 年后，才有研究确认尽早启动该疗法能使患儿长期受益）。
即便云云，筛查照旧很快得到推广。制止 1965 年，即试点项目启动 3 年后，50 个州中已有 27 个逼迫实行筛查，到了 1973 年，名单中又增长了 16 个州。
格思里起到了不小的作用，作为发起者，他绕过了持反对意见的专家，与立法委员、媒体打仗，并借助自己在智障儿童协会的力气推动立法。一些 PKU 患儿的家长也饰演了相似的脚色，美国国家科学院一份 1970 年代的纪录表现，医学界与病友构造的拉锯影响了 12 个州的立法委员。
尚有一些运气身分：马萨诸塞州在筛查的前 1000 名新生儿中就检出了第一例 PKU，接着又在 5.2 万个样本中检出了 9 例。它成为美国第一个立法要求新生儿筛查 PKU 的州，也是唯逐一个医学界没有构造起来反对筛查法案的州。
然而，后续该州又筛查了 5 万人，才出现第 10 例阳性。如果发现第一例 PKU 也必要这么久，很难说人们是否还会对筛查云云激情密切。
华盛顿特区的环境则相反，在筛查的头 3 年，没有一名新生儿被诊断出 PKU，因此卫生官员决定将这部门资源挪作他用。
今后的数十年，越来越多的疾病被纳入新生儿筛查。各州席卷的病种不尽雷同，在 21 世纪初，最少的有 3 种，最多的有 36 种。

2000 年，美国各州新生儿筛查环境。图源：《救济婴儿？新生儿基因筛查之谜》
2005 年，美国卫生资源与服务管理局调集了一个特殊小组，让其保举一组病症，以期同一各州。终极有 29 种「焦点疾病」和 25 种「次要疾病」入选。新生儿扩大化的海潮涌起，5 年后，全部州逼迫筛查的「焦点疾病」都高出了 27 种。
现在看来，PKU 是一个能美满论证新生儿筛查益处的疾病：它的发病机制已知，有行之有效的治疗方法，且越早开始治疗越好，对于出生后立刻治疗的患儿，全部不良结果的大概性都大大低沉。
但在筛查启动时，人们对这些并不完全相识，因此一些学者称 PKU 筛查的乐成带着「荣幸」。
其他被列入新生儿筛查的疾病，有多少和 PKU 相似？根据美国医学遗传学学院的陈诉，仅有 3 种。

挣扎在「中央地带」的「准病人」
拜奥夫妇清晰记得，女儿第一次检测的效果中，GA1 的标志物浓度是 0.35μmol /L，恰恰是其时规定的临界值。
医生无法确认贝利是否抱病。他们重新检测了贝利的血液和尿液，这次血检效果有所升高，但只高出了临界值一点，依然无法下定论。终极给出答案的是基因检测，这是其时的平常人无法容易得到的资源。
新生儿筛查检测出了一群生化指标落在正常区间之外的人，但他们并不肯定抱病。作者将这些摇摆在抱病与康健之间的人称为「准病人」，他们研究的 75 个家庭，高出半数都是这种环境。
「准病人」在筛查启动之初就出现了。1974 年前，由于格思里试验的精确性不敷理想，为只管制止假阴性，阳性效果的临界值被设置得很低，假阳率一度到达了 90%。一些孩子接纳了较长时间的低苯丙氨酸饮食后才被清除，因过少摄入这种必须的营养而影响了康健。
厥后被纳入筛查的疾病也履历过这个过程。临界值简直定必要参考过往的病例，一些疾病比 PKU 还要有数，累积的病例太少，使得早期的临界值不敷科学。
随着筛查的推进，检出了数量远超预期的「患者」。医学界对疾病的熟悉增长，从而调解了临界值。比如，2010 年 GA1 的标志物临界值从 0.35μmol /L 改为 0.6μmol /L。如果贝利晚两年出生，拜奥夫妇不会接到筛查效果非常的关照，也就不会履历「地狱般的 3 个月」。
不确定性是医学的常态，新的技能固然能办理一部门题目，但也会带来新的不确定性。
迈克一家的履历充实表现了这一点。他与贝利一样，在新生儿筛查中被猜疑患有 GA1。第二次检测时，血清中的标志物浓度正常，但尿液中的数值是正常值的 6 倍。
医生提出了基因检测的选项，但也提前向迈克的父母分析：如果没有检测出任何突变，大概两种已知的干系突变都被检测到，效果才是故意义的。如果只检测到一种已知突变，则无法确定他是携带者，照旧「大概存在一种未被证实的突变」，从而有很大的概率抱病。
迈克正是第 3 种环境。医生决定再次查抄生物标志物的水平，让迈克的父母非常迷惑：这和前两次做的血检不是同样的查抄吗？
医生语气犹疑：「是的，我们是想看看浓度是否有降落，如果降落，迈克抱病的风险大概会低沉，他大概只是一个携带者。」
书中没有给出迈克的了局，只是暗示，这次检测的效果依然是不确定的。

图源：IC photo
「准病人」的家长们整日浸泡在恐惧中，并投入许多精力实行防备步伐，固然没人能肯定孩子是否真的必要。
一项发表在《美国医学会杂志》的研究发现，收到过假阳性效果的患儿母亲有着更大的育儿压力，别的，只管主观陈诉并未表现出她们更担心孩子的康健，但一个客观的参考是，她们将孩子送医的次数比对照组高出一倍。
「准病人」的家庭关系也在担当检验。一位母亲向作者表达了自己的愿望——和丈夫单独约会一次。他们的孩子处在确诊的「中央地带」，这位父亲深陷焦急，不放心其他人照顾孩子，以致连妻子都不信托。因此，孩子出生的一年多，这对夫妇从未单独外出。
即便得知假阳性，一些家长依然无法放松，难以被说服放弃防备步伐。
一位母亲等了 5 个月才被告知是虚惊一场，她的孩子曾被猜疑患上 MCADD，由于干系酶的缺乏，该病患儿在饥饿时不能通过脂肪酸氧化提供能量，约四分之一的孩子初次发作即导致殒命，因此要严酷控制禁食时间。这位母亲在危急清除后依然感到担心，对峙每两小时母乳喂养一次，搞得自己身心俱疲。

孩子们的了局改变了吗？
拜奥夫妇创建基金会后，每个月都会在网站上重点陈诉一个有机酸血症患儿的故事。这些孩子地点的州没有将有机酸血症纳入筛查。文章情绪充沛，常见的总结是，「如果他们出生在筛查这些疾病的州，大概已经得救了」。
在各国的新生儿筛查宣传中，这种夸大拯救生命的感人故事触目皆是。此中好像暗含着一个逻辑：只要担当筛查，孩子的了局将发生巨变。
复旦大学主攻医学人类学的副教授朱剑峰指出，这些故事一次次强化着对「技能盼望」的建构，是一种「制造神话」的叙事。而医疗一样平常中的不确定性，每每被过滤掉了。
作为一项公共卫生政策，新生儿筛查被决议者推行的初志是低沉殒命率和致残率。
毋庸置疑，仅在美国，每年就有成千上万的孩子因筛查而更早开始担当治疗，减缓了病情的盼望。着眼环球，这一数字或达数十万。但《救济婴儿》的作者也指出，扩大化筛查启动的前后几年，美国的婴儿殒命率活着卫构造的排名不绝是 30 位左右，没有太大厘革。
只管将时间轴拉长，2000～2020 年，美国的婴儿殒命率从 6.9‰ 降落到 5.4‰，但新生儿筛查在此中发挥了多大的作用，不少学者对此保持着审慎的态度。
一方面，如前文所述，待筛查疾病中与 PKU 环境相似的寥若晨星。此中至少有 15 种，早期干预仅能防备部门不良结果，许多患儿的大脑、卵巢等器官仍会有长期并发症。尚有一些疾病，人们对其早期干预的效果仍知之甚少。
书中的医护坦言，对于有着最严肃结果的疾病，新生儿筛查大概收缩了确诊时间，但并不会对了局产生什么影响。而另一些被筛查出来的孩子，大概终其一生也不会出现症状。这时常令他们感到受挫，猜疑自己工作的代价。
只管采样在出生后的一周内举行，在一些家长看来，效果依然不敷「及时」。书中半数出现症状的孩子，在拿到效果前已在担当精确的治疗。每年，加州有数十名患儿在确诊前殒命。

2017 年，南京市妇幼遗传医学中央正在处置惩罚样本。图源：视觉中国
另一方面，新生儿筛查是一项划一的权利，但差别家庭在获取后续医疗服务上的差别等，并不会随之消除。
公共卫生只覆盖初筛的费用，后续的资助颇为有限。在扩大化筛查启动的第 3 年，加州检出的阳性增长了 30%，且提交的后续查抄超出预期，公共卫生部不得不采取步伐控制本钱，比如必须在州承包的实行室做基因检测，否则只能选择化验，以及对多数疾病举行定性而非定量的检测。
差别的医疗保险影响着孩子的就诊轨迹。许多时间，医生在得知保险状态后会突然放弃安排查抄——「算了，我们永世得不到授权的。」
部门疾病的治疗依赖特定配方的医疗食品。有的保险不能报销这些食品，有的固然报销，但必要保险公司的事前允许，人们时常会卡在这个流程上。
书中的营养师将其形貌为一场「战斗」，从医生、营养师抵家长，「每个人都要战斗」。不绝地写信、打电话，被接连推到别的部门也不放弃。但败北是常态，效果是自付不菲的费用，这并非每个家庭都负担得起。
偶然，交通题目也会成为筛查发挥预期作用的阻力。随访中央会合在多数会，给一些来自墟落、家景欠好的就诊者造成了困难。
书中一个孩子的殒命，背后就包罗了种种获取资源的停滞：
迭戈是墨西哥移民家庭的孩子，他在新生儿筛查中被诊断出 GA1。医生对他精密随访，调解母乳和配方奶粉的比例。但他照旧在半岁时病倒，反复癫痫发作，被直升机告急送往学术医院才转危为安。
今后，迭戈成了医院的常客。出行是大题目，他们家没有车，每次随访中央约在下战书 3 点，必要上午 10 点出发，而回家时已是夜里 8 点半，还出现过由于交通而放弃赴约的环境。
随着迭戈徐徐长大，他不再享有一些公卫政策的支持。比如满一岁后，无法再得到由妇女、婴儿及儿童营养操持提供的配方奶粉。医生被迫做出了饮食调解。没过多久，不可逆的神经损伤已非常显着，他没有支持就坐不住，而且完全不会语言。
平常，迭戈一家要更多地同本地的医疗机构打交道，那边的医疗水平欠佳。迭戈的一次入院履历，厥后被认定是本地医院放置胃管的位置有误所致。
20 个月大的时间，迭戈死在了本地的急诊室。人们无从得知，如果他住在学术医院附近，了局是否会有所差别。
可见，新生儿筛查提供了一个预警，这是拯救生命的第一环，而能否毗连到后续环节，以及后续环节的可得性和质量，也至关告急。
早在上世纪 90 年代就有学者发出警示，以筛查技能为绝对优先，期待根本办法和服务厥后奋起直追，好像冒进了些。

新生儿筛查的将来
14 年前将拜奥夫妇拉出泥潭的基因检测，现在对于平常人已不再迢遥。怎样将这项技能更多、更妥善地应用于新生儿筛查，近几年被广泛讨论。
人们显然更审慎了。这与更高的伦理要求有关，也有本钱与收益的考量——
2005～2009 年，加州的新生儿筛查费用约为 2.31 亿美元，每确诊一个真阳性的匀称费用高出 30 万美元，这还不包罗后续的重复检测和其他医疗服务。
而基因检测的本钱比现在的方法高得多。决议者必须直面的质疑是，这份投入是否肯定水平上「断送」了其他与儿童康健有关的操持。
2017 年，环球基因组学与康健同盟对新生儿基因筛查提出了一系列发起：起首，这种筛查要聚焦于儿童期发病的疾病，制止检测成年后发病的疾病，且待筛查的疾病要有行之有效的早期干预方法。
其次，解读陈诉必要广泛相识每个受试基因的非致病性/致病性突变，应创建一个公开数据库，提供相应的信息，并纪录筛查带来的知识更新。数据库中包罗被筛查者的基因信息，必要以包管隐私的方式出现。
别的，除非有充实证据表明基因检测有更高的敏感性、特异性，否则不能取代已有的筛查方法，只能作为增补。
近几年，美国医学界提出了一种阶段性的基因筛查模式，其特点是不在刚出生时检测全部项目，而是在差别的发育阶段分次举行。同时随着孩子年龄增长，徐徐将其纳入知情同意的流程。
这种模式大概会加重管理本钱，一种办理思绪是，将筛查的机遇融入其他已有的儿童公卫服务中，比如疫苗接种、小学入学前的听力视力筛查等。

2017 年，南京，新生儿足跟血筛查。图源：视觉中国
随着筛查进一步扩大，其逼迫性大概会受到更多挑衅。
最初规定逼迫筛查，是思量到 PKU 的结果比力严肃，治疗又不复杂。现在，一些人开始思量纳入更多与疾病关联不甚明确的突变，大概治疗更具侵入性或效果更差的疾病。这种环境下，是否要交还一部门选择权？
关于家长知情同意的争议存在了数十年。最早格思里等人绕过了这个题目，厥后绝大多数州的规则是「隐性同意」，除非家长主动表达拒绝，否则默认同意筛查。但 1975 年的一份资料表现，许多家长并没有听说过这个项目，也就不知道自己有权拒绝。
由此还延伸出干血样的非法使用题目。新生儿的足跟血被长期储存，许多家长并不知情。这是一个丰富的样本库，在未征得同意的环境下，一些样本被用于儿童白血病、孕妇摄入重金属等研究，或被转移到法医数据库，以致有个别州向制药公司出售血样，从中赢利数百万美元。
2009 年起，一些家长就此提告状讼。在得克萨斯州，就有约 500 万个干血样被烧毁。公众对知情同意的讨论度大增，并在今后修订新生儿筛查法案时积极发声。
有专家以为，将来可以实验分类管理，对于一部门检测，给予家长选择权，另一部门则相沿现在的规则。
拜奥夫妇的基金会仍在运转。客岁，斯克特在交际媒体发帖：「我的女儿出生时，筛查 GA1 的州仅有 17 个。13 年已往，已增长到近 30 个。」
他很欣慰，自己和妻子贡献了一份力气。

撰文：陈怡含
监制：李晨
首图泉源：IC photo

参考文献
1. （美）斯蒂芬·蒂默曼斯、玛拉·布赫宾德著，高璐译，《救济婴儿？新生儿基因筛查之谜》，华东师范大学出书社，2020 年
2. 朱剑峰、董咚：《技能盼望、个人选择与文化叙事：生殖范畴基因检测的民族志研究》，《天下民族》，2018 年第 1 期
3. Jan M. Friedman, Martina C. Cornel, et al. Genomic Newborn Screening: Public Health Policy Considerations and Recommendations. BMC Medical Genomics, 2017
4. Lonna Mollison & Jonathan S. Berg. Genetic Screening: Birthright or Earned with Age? Expert Review of Molecular Diagnostics, 2017
5. Laura V. Milko, Julianne M. O’Daniel, et al. An Age-Based Framework for Evaluating Genome-Scale Sequencing Results in Newborn Screening. The Journal of Pediatrics, 2019
6. Leslie Ann Frankel, Stacey Pereira, Amy L. McGuire. Potential Psychosocial Risks of Sequencing Newborns. Pediatrics , 2016
7. 周文浩、赵正言：《基因组测序技能应用于新生儿筛查：临床实践的机会和挑衅》，《中华儿科杂志》，2021 年第 59 卷第 7 期

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